Update: Therapieoptionen bei Alzheimer-Demenz
Die Studienlage zur Alzheimer-Demenz entwickelt sich dynamisch: 2023 wurden 36 Präparate in 55 Phase-III-Studien untersucht [1]. “Sehr wahrscheinlich werden einige dieser Präparate zur Zulassung kommen”, vermutet Prof. Thomas Duning, Chefarzt der Klinik für Neurologie am Klinikum Bremen Ost.
Bei den krankheitsmodifzierenden Biologika stehen derzeit die gegen das ß-Amyloid gerichteten Antikörper Lecanemab und Donanemab im Fokus. In zwei Phase-III-Studien mit je fast 1.800 Alzheimer-Erkrankten im Frühstadium (milde kognitive Beeinträchtigung/milde Demenz) waren nach der Behandlung mit den Antikörpern keine Amyloid-Plaques in der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) mehr erkennbar [2,3].
Kausaler Ansatz, aber …
Relevanter als die Bildgebung ist aber der klinische Effekt der Antikörper. “Schon nach wenigen Infusionen sah man einen Unterschied zwischen den Verumgruppen und den Gruppen, die Placebo erhielten”, berichtete der Neurologe. Während die kognitiven Störungen über die 18-monatige Behandlungszeit bei den Menschen der Placebogruppe zunahmen, wurden die Defizite unter den Antikörpern abgebremst. So erreichte etwa Donanemab eine Verlangsamung des kognitiven Abbaus um relativ 35 Prozent (iADRS Skala) gegenüber Placebo [3].
“Wir haben also einen kausalen Therapieansatz – die Biomarker für den Zelluntergang der Neurone nehmen dramatisch ab; eine Heilung ist das jedoch nicht. Denn bestehende Gedächtnisstörungen lassen sich nicht rückgängig machen”, betonte Duning. Kritiker führen an, es sei bisher nicht eindeutig belegt, dass Amyloid tatsächlich die Ursache von Alzheimer ist. Zudem weisen sie auf für Betroffene eher geringe Effekte der Antikörper wie Lecanemab hin [4].
Auch die Nebenwirkungen sind erheblich, da es relativ häufig zu einer Entzündungsreaktion im Gehirn kommt, die zu zerebralen Ödemen oder Schwellungen führen können. Beispielsweise erlitten unter Lecanemab 12,6 Prozent ein Hirnödem gegenüber 1,7 Prozent unter Placebo. Zudem traten im Vergleich zu Placebo häufiger Hirnblutungen auf (17,3 Prozent vs. 9 Prozent).
Die Behandlung mit beiden Antikörpern wird mit mehreren Todesfällen assoziiert. Dennoch wurden sowohl Lecanemab als auch Donanemab von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.
Hin und Her bei EU-Zulassung
Nachdem sich der EMA-Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) angesichts der Risiken zunächst gegen eine Zulassung von Lecanemab aussprach, empfahl er nach erneuter Prüfung, den Antikörper bei milder Alzheimer-Demenz oder milder kognitiver Beeinträchtigung zuzulassen [5]. Die EU-Kommission hatte aber zunächst abgelehnt und um erneute Prüfung gebeten: Im Januar riet der CHMP wieder zur Zulassung, die Entscheidung der EU-Kommission wurde bei Redaktionsschluss für Mai erwartet.
Die Empfehlung sieht aber Einschränkungen vor: Sie gilt für Betroffene, die eine oder keine Genkopie für Apolipoprotein E4 (ApoE4) haben. Denn diese Menschen weisen eine geringere Wahrscheinlichkeit für ARIA (Amyloid-bedingte Bildgebungsstörungen) auf, eine anerkannte schwerwiegende Nebenwirkung von Lecanemab, die mit Schwellungen und möglichen Blutungen im Gehirn einhergeht.
Daher scheint hier der Nutzen von Lecanemab größer zu sein als das Nebenwirkungsrisiko. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) geht davon aus, dass die Betroffenen mindestens ein halbes Jahr bei noch guter Lebensqualität gewinnen würden [6].
Für Donanemab wurde die Zulassung beantragt und momentan geprüft. Insgesamt werden die Antikörper jedoch kontrovers diskutiert. Einige internationale Experten sind gegen ihre Zulassung und warnen davor, sich nur auf die Amyloid-Hypothese zu verlassen [7].
Langzeiteffekt mit ACh-Hemmern
Nicht kausal wirksame Medikamente wie die Acetylcholinesterase-Hemmer (ACh-Hemmer) Rivastigmin, Donepezil und Galantamin sind in Deutschland bereits zugelassen. Sie können den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin (ACh) im Gehirn reduzieren, der an Lern- und Gedächtnis-Prozessen beteiligt ist. Anhand des umfangreichen schwedischen Demenzregisters wurde der Effekt von ACh-Hemmern untersucht [8].
Bei der Verum-Gruppe startete die Therapie innerhalb von drei Monaten nach der Demenzdiagnose (11.652 ACh-Nutzer vs. 5.826 Nicht-Nutzer). Die Werte des Mini-Mental-Status-Tests lagen unter ACh-Hemmern bei jeder Untersuchung höher als in der Vergleichsgruppe und das Risiko zu sterben war um 27 Prozent reduziert.
“Unter einer ausreichend dosierten Therapie sieht man einen deutlichen Langzeiteffekt hinsichtlich der Kognition und der Alltagsfunktion”, berichtete Duning. Aufgrund eines deutlichen Dosis-Wirkungs-Effekts empfahl er eine frühe und hochdosierte ACh-Therapie. Wobei sich die höchste Dosierung sowie eine bessere Verträglichkeit mit einer Pflasterapplikation anstelle von Tabletten erreichen lasse.
Die S3-Leitlinie “Demenzen” rät mit starkem Empfehlungsgrad: “ACh-Hemmer zur Behandlung von Kognition und der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten bei der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz einzusetzen” [9]. Für die Wirkung bei schwerer Demenz liegen bislang keine Daten vor. (mit jvb)
Quelle: Virtuelles Meet the Expert “Update Alzheimer”
Literatur
- Cummings J et al. Alzheimers Dement (N Y) 2023; 9(2):e12385
- van Dyck CH et al. N Engl J Med. 2023; 388(1):9-21
- Sims R et al. JAMA. 2023; 330(6):512-27
- Mühlbauer B. Alzheimer-Antikörper erhält keine Zulassung – ein patientenorientierter Beschluss der EMA. AVP 2/2024
- EMA: www.ema.europa.eu/en/news/leqembi-recommended-treatment-early-alzheimers-disease
- Pressemeldung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), 14.11.2024
- Alzheimer-Demenz Deutschland: www.alzheimer-deutschland.de/aktuelles/beitraege/amyloid-hypothese-kontrovers-diskutiert
- Xu H et al. Neurology 2021; 96(17):e2220-30
- S3-Leitlinie Demenzen AWMF-Rg. Nr. 038-013. Stand: 28.11.2023, Version: 4.0
